Hedgehog信号通路在众多肿瘤的发生和发展中起着关键作用，如基底细胞癌（Basal cellular carcinoma）、髓母细胞瘤（Medulloblastoma）、小细胞肺癌和急性髓系白血病等。该信号通路的关键受体Smoothened（平滑受体）属于G蛋白偶联受体超家族中的卷曲类受体（Frizzled class receptor）的重要成员。该类受体除典型的七次跨膜螺旋结构域以外还含有富含半胱氨酸的胞外结构域用来结合胆固醇及其类似物配体。结合于Smoothened蛋白跨膜区的抗肿瘤药物已经成功上市，用于治疗中晚期基底细胞癌。与许多分子靶向抗肿瘤药物相似，结合于Smoothened蛋白跨膜区的药物也极易产生耐药性。因此，揭示Smoothened多结构域的三维精细结构对研发新型靶向Smoothened受体的抗肿瘤药物至关重要，乃是当今新药创制的关注热点和前沿领域。

上海科技大学、复旦大学、南加州大学和斯克瑞普斯研究所等单位通过紧密合作于北京时间2017年5月17日下午17时在《自然•通讯》上在线发表了人源Smoothened受体的多结构域晶体结构，分辨率高达2.9埃（https://www.nature.com/articles/ncomms15383）。该研究采用新设计的小分子拮抗剂TC114来稳定Smoothened受体，通过优化蛋白构建获得高质量晶体，从而解构了其结构域之间的精细组装。药理学研究发现，TC114对因突变产生抗药性的Smoothened受体具有较强的拮抗作用，可以恢复甚至超过目前临床药物对野生型Smoothened受体的疗效。该项研究还发现，除了通常理解的富含半胱氨酸的胞外域和目前药物开发所瞄准的跨膜域外，两者之间还存在具有药用开发潜力的铰链区（Hinge domain），值得深入发掘。

该课题由上海科技大学iHuman研究所徐菲研究副教授领衔、陶厚朝研究副教授和研究生张贤君等参与完成，复旦大学药学院谭文福副研究员和研究生杨君承担了相关受体功能和药理学研究任务，资助来源包括上海科技大学科研启动经费、中组部青年千人计划、上海市浦江人才计划和国家自然科学基金委员会面上项目。

 
含有多结构域的Smoothened受体晶体结构（PDB ID: 5V56）。橙色为其富含半胱氨酸的胞外结构域，蓝紫色为其跨膜结构域，绿色为两结构域之间的铰链区域，品红色实心球体表示的是共结晶的配体TC114。

点击下载：smoothen.pdf