蒋华良
中国科学院上海药物研究所 所长
中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心 研究员

2017年5月17日

2013年9月12日，吴蓓丽研究组在趋化因子受体CCR5结构生物学领域取得重大突破性进展，相关研究成果发表在Science上，美国《科学》杂志―美国科学促进会（Science-AAAS）在中国科学院上海药物研究所召开新闻发布会，我发言的题目是《上海药物所GPCR研究的又一黄金时期到来》。经过近4年的发展，上海药物所、上海科技大学以及上海科创中心张江核心区真的进入了GPCR研究的黄金时代。因此，我今天的发言题目为《GPCR研究的黄金时代》。

中国科学院上海药物研究所自建所以来，一直致力于基于中国特有的中草药及天然产物的新药研发工作，药物所的创始人兼首任所长赵承嘏院士即为该领域的先驱者。1914年，赵承嘏先生在日内瓦大学获得博士学位，他是我国第一个化学博士，他博士论文的题目是《天然产物紫堇碱（延胡索甲素）的全合成》。上世纪20年代，赵先生针对具有镇痛活性的传统中草药延胡索开展研究，希望可以确认其镇痛活性成分。经过八年（1928年—1936年）的艰苦努力，赵先生得到了13种延胡索成分生物碱样品晶体。然而，受制于当时的科技水平，缺乏合适的药理筛选模型，仍无法确认其具体活性成分。直到约25年后，药物所的金国章院士和胥彬先生等科学家又经过八年（1956年—1964年）的潜心钻研方才确认了延胡索中镇痛活性成分为左旋四氢巴马丁（延胡索甲素类似物）（罗通定，l-THP ）。金先生还发现，l-THP可拮抗单胺受体活性。因此，罗通定除镇痛作用外还具有安定作用。1964年，l-THP作为镇痛药物经药监局批准上市。基于对l-THP构效关系及其分子药理学的研究，金先生又发现了包括四氢小檗碱和左旋千金藤啶碱等在内的一系列小檗碱类天然产物的作用机制。特别是上世纪八十年代发现的可用于治疗精神分裂症的小檗碱类化合物，通过分子药理学研究，发现其可以调节包括多巴胺受体和5-羟色胺受体在内的多个G蛋白偶联受体（GPCR）的活性，这些研究成果为抗精神分裂症和抑郁症药物的研发奠定了坚实的基础。上世纪八十年代，池志强院士领导的科研小组在上海药物所开展以阿片受体为靶点的镇痛药物研究工作，他们发现了一种极其强效的镇痛药羟甲芬太尼（β-羟基-3-甲基），该配体分子可与阿片受体选择性特异结合。因此，上海药物所具有丰富而悠久的GPCR研究历史，包括其天然产物配体的发现及新药研发。

上世纪八九十年代，随着分子生物学的发展，对GPCR受体分子的研究迎来了革命性的突破。然而，由于文革的动荡和老一代科学家的退休，药物所的GPCR研究及相关药物开发错过了这个黄金时期。自2002年以来，上海药物所陆续有多个研究组重新开始了GPCR药理学研究并建立了一系列的筛选模型，特别需要指出的是，2007年王明伟研究组报道了第一个胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的小分子激动剂Boc5，引起了靶向GLP-1R抗2型糖尿病小分子药物开发的热潮。在此期间，我们目睹了GPCR结构生物学的飞速发展。药物所的领导班子意识到，我们亟需引进GPCR结构生物学人才。幸运的是，徐华强博士于2010年受聘于药物所筹建GPCR结构生物学技术平台；2011年，两位年轻的GPCR结构生物学家吴蓓丽博士（今天的主角之一）和赵强博士加盟药物所；同时，他们的导师国际GPCR结构生物学领军人物—Raymond C. Stevens教授（现为上海科技大学iHuman研究所所长）也以客座教授身份加盟药物所。药物所GPCR结构生物学研究在Stevens教授和徐华强研究员的指导下，通过与药物所的药物化学家、药理学家和计算生物学家的密切合作，取得了飞速发展，仅用了6年不到时间就取得了一系列重大科研成果，与iHuman、美国Scripps研究所和美国南加州大学等国内外研究机构合作，主导测定了CCR5、GCGR、GLP-1R和嘌呤能受体等9种与免疫、神经、代谢性和心血管疾病密切相关GPCR晶体结构，实现了我国GPCR晶体结构测定零的突破，使我国GPCR结构生物学研究迅速达到国际先进水平，为靶向GPCR的创新药物研发奠定重要基础。相关研究结果已在国际顶级期刊《自然》和《科学》发表论文10余篇，在国际学术界和医药界产生了广泛的影响。

在GPCR结构与功能研究的基础上，我们很快开始了靶向GPCR的药物研发工作。例如，吴蓓丽等解析CCR5晶体结构后不久，上海药物所柳红、谢欣、蒋华良以及中科院昆明动物所郑永唐研究员等，综合运用药物设计、药物化学、药理学和病毒学等学科交叉的优势，紧密高效合作，迅速获得了全面进入临床前研究的药物候选物，其抗HIV活性和生物利用度等成药性指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。上海药物所已经与一家制药公司初步达成转让协议。

在金国章先生提出的“调节包括多巴胺受体和5-羟色胺受体在内的多个G蛋白偶联受体（GPCR）”机制的基础上，沈敬山和蒋华良等发现了药效、毒性和代谢等性质全面优于全球销售额最高的抗精神分裂症药物阿立哌唑的候选药物，完成了临床前研究，于今年3月获得临床批件，并实施了技术转让。

我们永远感激赵承嘏和金国章等老一辈药物所人给我们留下的宝贵财富。基于小檗碱类天然产物的药物研发，药物所不断有新的发现和进展。柳红、蒋华良、谢欣和华东理工大学李洪林教授等合作，发现小檗碱类化物具有拮抗α1A肾上腺素受体活性，经过结构优化，获得了α1A肾上腺素受体选择性拮抗剂，并在此基础上研发出抗前列腺增生候选药物，即将完成临床前研究，并与一家医药公司签订了技术转让协议。

上海药物所“GPCR结构与功能关系研究及其相关药物研发”被评为中国科学院“十二五”标志性成果，并参加了去年的全国科技大会展览。

今天，我们又见证了GPCR研究领域的又一重要事件。吴蓓丽、王明伟、蒋华良及其研究团队即将在《自然》杂志发表国际上第一个全长B型GPCR晶体结构―胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）全长蛋白的三维结构，这一研究揭示了该受体不同结构域对其活化的调控机制。上科大iHuman研究所所长Raymond C. Stevens教授、中科院上海药物所研究员、复旦大学药学院院长王明伟研究员和上科大iHuman研究所副所长刘志杰教授及其领导的科研团队也即将在《自然》杂志上发表高分辨率GLP-1R跨膜区的晶体结构。这些成果都有助于深入认识GPCR超家族蛋白结构与功能的关系，为2型糖尿病等重要疾病的药物研发提供了新的思路。

上海药物所已经形成了GPCR结构测定、功能研究和药物研发三位一体的技术平台和研究队伍，建立了“中国科学院受体结构与功能研究重点实验室”，也订购了低温冷冻电镜等今后结构生物学研究必备的仪器设备。未来，我们将继续与iHuman研究所和复旦大学药学院等国内外学术机构和制药公司紧密合作，在GPCR结构与功能研究的基础上，将更多的人力、物力和财力投放到靶向GPCR的新药创制中。其中一个重点攻关的任务是尽快发现成药性好、能进入临床研究的GLP-1R小分子激动剂，这是一个药物研发领域的重大挑战。

成绩属于过去，创新才是未来。我们将不负老一辈科学家的期望，努力工作，传承药物所GPCR研究的光辉成就并将其发扬光大，也为上海建设具有全球影响力科创中心做出更大的贡献。